Pergi ke kandungan

Kalsitriol

Daripada Wikipedia, ensiklopedia bebas.
Kalsitriol
Data klinikal
Nama dagangRocaltrol, Calcijex, Decostriol, lain-lain
Nama lain1,25-dihidroksikolekalsiferol, 1alfa,25-dihidroksivitamin D3, 1,25-dihidroksivitamin D3, 1α,25-(OH)2D3, 1,25(OH)2D[1]
AHFS/Drugs.comMonograph
MedlinePlusa682335
Data lesen
Kategori
kehamilan
  • AU: B3
Kaedah
pemberian		Mulut, intravena[2]
Kod ATC
Status perundangan
Status perundangan
  • AU: S4 (Preskripsi sahaja)
  • KA: Rx sahaja
  • UK: POM (Preskripsi sahaja)
  • AS: Rx sahaja
Data farmakokinetik
Pengikatan protein99.9%
MetabolismeBuah pinggang
Penyingkiran separuh hayat5–8 jam (dewasa), 27 jam (kanak-kanak)
PerkumuhanTahi (50%), kencing (16%)
Pengecam
  • (1R,3S)-5-[2-[(1R,3aR,7aS)-1-[(2R)-6-hidroksi-6-metil-heptan-2-yl]-7a-metil-2,3,3a,5,6,7-heksahidro-1H-inden-4-ilidena]etilidena]-4-metilidena-sikloheksana-1,3-diol
Nombor CAS
PubChem CID
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
Ligan PDB
CompTox Dashboard (EPA)
ECHA InfoCard100.046.315 Sunting ini di Wikidata
Data kimia dan fizikal
FormulaC27H44O3
Jisim molar416.65 g·mol−1
Model 3D (JSmol)
  • C[C@H](CCCC(C)(C)O)[C@H]1CC[C@@H]\2[C@@]1(CCC/C2=C\C=C/3\C[C@H](C[C@@H](C3=C)O)O)C
  • InChI=1S/C27H44O3/c1-18(8-6-14-26(3,4)30)23-12-13-24-20(9-7-15-27(23,24)5)10-11-21-16-22(28)17-25(29)19(21)2/h10-11,18,22-25,28-30H,2,6-9,12-17H2,1,3-5H3/b20-10+,21-11-/t18-,22-,23-,24+,25+,27-/m1/s1 ☑Y
  • Key:GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N ☑Y
  (verify)

Kalsitriol ialah bentuk aktif vitamin D yang biasanya dihasilkan dalam buah pinggang.[3][4][5] Ia juga dikenali sebagai 1,25-dihidroksikolekalsiferol. Ia merupakan hormon yang mengikat dan mengaktifkan reseptor vitamin D dalam nukleus sel yang kemudiannya meningkatkan ekspresi banyak gen.[6] Kalsitriol meningkatkan kalsium darah (Ca2+), terutamanya dengan meningkatkan pengambilan kalsium daripada usus.[2]

Ia boleh diberikan sebagai ubat untuk rawatan kalsium darah rendah dan hiperparatiroidisme akibat penyakit buah pinggang, kalsium darah rendah akibat hipoparatiroidisme, osteoporosis, osteomalasia dan hipofosfatemia keluarga,[2][7] dan boleh diambil melalui mulut atau melalui suntikan ke dalam vena.[2] Jumlah atau pengambilan yang berlebihan boleh mengakibatkan kelemahan, sakit kepala, loya, sembelit, jangkitan saluran kencing dan sakit perut.[2][7] Kesan sampingan yang serius mungkin termasuk kalsium darah tinggi dan anafilaksis.[2] Ujian darah tetap disyorkan selepas ubat dimulakan dan apabila dos ditukar.[7]

Kalsitriol dikenal pasti sebagai bentuk aktif vitamin D pada 1971, dan ubat itu telah diluluskan bagi kegunaan perubatan di Amerika Syarikat pada 1978.[2] Ia boleh didapati sebagai ubat generik.[7] Pada 2020, ia adalah ubat ke-277 yang paling kerap diberi di Amerika Syarikat dengan lebih daripada 1 juta preskripsi.[8][9] Ia berada dalam Senarai Ubat Penting Pertubuhan Kesihatan Sedunia.[10]

Penggunaan perubatan

[sunting | sunting sumber]

Kalsitriol diberi untuk:[11]

Kalsitriol telah digunakan sebagai ubat psoriasis,[12] meskipun analog vitamin D kalsipotriol (kalsipotriena) lebih biasa digunakan.[13] Kalsitriol juga diberi melalui mulut bagi psoriasis[14] serta artritis psoriasis.[15] Kajian berkenaan tindakan bukan kalsium kalsitriol dan analog ligan VDR lain serta aplikasi perubatan mungkin telah dinilai.[16]

Kesan buruk

[sunting | sunting sumber]

Reaksi buruk ubat utama yang dikaitkan dengan terapi kalsitriol ialah hiperkalsemia – gejala awal termasuk loya, muntah, sembelit, anoreksia, apati, sakit kepala, dahaga, pruritus, berpeluh, dan/atau poliuria. Berbanding dengan sebatian vitamin D lain dalam penggunaan klinikal (kolekalsiferol, ergokalsiferol), kalsitriol mempunyai risiko lebih tinggi untuk menyebabkan hiperkalsemia. Walau bagaimanapun, episod sedemikian mungkin lebih pendek dan lebih mudah untuk dirawat kerana separuh hayatnya yang agak pendek.[11]

Tahap kalsitriol yang tinggi juga boleh dilihat dalam keadaan penyakit manusia pada pesakit yang tidak mengambil suplemen. Pada seseorang yang mengalami hiperkalsemia dan paras kalsitriol yang tinggi, paras hormon paratiroid utuh yang rendah biasanya dialami.

Masalah utama hiperkalsemia akibat kalsitriol berlebihan ialah limfoma, tuberkulosis dan sarkoidosis, di mana penghasilan berlebihan berlaku akibat 25(OH)D-1-hidroksilase (CYP27B1) ektopik yang diekspresikan dalam makrofaj.[17] Masalah lain yang menghasilkan dapatan serupa termasuk:

  • Jangkitan kulat: Pneumocystis jirovecii, histoplasmosis, kokidioidomikosis, parakokidioidomikosis, kandidiasis
  • Keadaan granulomatosa lain: Vaskulitis PR3+, penyakit Crohn, radang paru-paru granulomatosa akut, granuloma talkum, granuloma silikon, berkaitan BCG, hepatitis granulomatosa, granuloma berkaitan parafin
  • Keadaan genetik; Sindrom Williams, pseudoxantoma elastikum, mutasi CYP24A1 (dewasa / bayi), mutasi SLC34A1
  • Pelbagai: Mycobacterium avium, kusta, radang paru-paru lipoid, demam calar kucing, berilliosis

Beberapa tumbuhan mempunyai glikosida kalsitriol. Pengambilan glikosida ini oleh haiwan ragut menyebabkan keracunan vitamin D yang membawa kepada kalsinosis: pemendapan kalsium berlebihan dalam tisu. Tiga tumbuhan ragutan, Cestrum diurnum, Solanum malacoxylon dan Trisetum flavescens diketahui memiliki glikosida ini.[18]

Mekanisme tindakan

[sunting | sunting sumber]

Kalsitriol meningkatkan tahap kalsium darah ([Ca2+]) oleh:

  • Menggalakkan penyerapan kalsium diet dari saluran gastrousus.
  • Meningkatkan penyerapan semula kalsium tiub buah pinggang, sekali gus mengurangkan kehilangan kalsium dalam air kencing.
  • Merangsang pembebasan kalsium dari tulang. Dalam hal ini, ia bertindak pada jenis sel tulang tertentu yang dirujuk sebagai osteoblas, menyebabkan mereka melepaskan RANKL yang seterusnya mengaktifkan osteoklas.[19]

Kalsitriol bertindak bersama dengan hormon paratiroid (PTH) dalam ketiga-tiga peranan ini. Sebagai contoh, PTH juga secara tidak langsung merangsang osteoklas. Walau bagaimanapun, kesan utama PTH adalah untuk meningkatkan kadar di mana buah pinggang mengeluarkan fosfat tak organik (Pi), ion pelawan Ca2+. Penurunan fosfat serum yang terhasil menyebabkan hidroksiapatit (Ca5(PO4)3OH) terlarut keluar dari tulang, sekali gus meningkatkan kalsium serum. PTH juga merangsang pengeluaran kalsitriol (lihat di bawah).[20]

Banyak kesan kalsitriol dimediasi oleh interaksinya dengan reseptor kalsitriol, juga dipanggil sebagai reseptor vitamin D atau VDR.[21] Sebagai contoh, bentuk tidak aktif reseptor kalsitriol yang tidak terikat dalam sel epitelium usus berada dalam sitoplasma. Apabila kalsitriol mengikat kepada reseptor, kompleks reseptor ligan berpindah ke nukleus sel, di mana ia bertindak sebagai faktor transkripsi yang menggalakkan ekspresi gen yang mengekod protein pengikat kalsium. Tahap protein pengikat kalsium meningkat membolehkan sel mengangkut lebih banyak kalsium secara aktif (Ca2+) dari usus merentasi mukosa usus ke dalam darah.[20] Laluan alternatif bukan genom boleh dimediasi sama ada melalui PDIA3 atau VDR.[22]

Pengekalan elektroneutral memerlukan pengangkutan ion Ca2+ yang dimangkinkan oleh sel epitelium usus disertai dengan pengiraan, terutamanya fosfat bukan organik. Oleh itu, kalsitriol juga merangsang penyerapan usus fosfat.[20]

Pemerhatian bahawa kalsitriol merangsang pembebasan kalsium dari tulang nampaknya bercanggah, memandangkan paras serum kalsitriol yang mencukupi secara amnya menghalang kehilangan keseluruhan kalsium daripada tulang. Ia dipercayai bahawa peningkatan tahap kalsium serum yang terhasil daripada pengambilan usus yang dirangsang kalsitriol menyebabkan tulang mengambil lebih banyak kalsium daripada yang hilang oleh rangsangan hormon osteoklas.[20] Hanya dalam keadaan tertentu seperti kekurangan kalsium diet atau kecacatan dalam pengangkutan usus, pengurangan kalsium serum berlaku lalu menyebabkan kehilangan keseluruhan kalsium daripada tulang.

Kalsitriol juga menghalang pembebasan kalsitonin,[23] hormon yang mengurangkan kalsium darah terutamanya dengan menghalang pembebasan kalsium daripada tulang.[20]

Biosintesis dan kawal atur

[sunting | sunting sumber]
Sintesis kalsitriol.

Kalsitriol dihasilkan dalam sel tubul proksimal nefron dalam buah pinggang melalui tindakan 25-hidroksivitamin D3 1-alfa-hidroksilase, oksigenase mitokondria dan enzim yang memangkinkan hidroksilasi 25-hidroksikolekalsiferol (kalsifediol) dalam kedudukan 1-alfa.

Aktiviti enzim ini dikawal dirangsang oleh PTH. Ini ialah satu titik kawalan penting dalam homeostasis Ca2+.[20] Kesan tambahan terhadap penghasilan kalsitrion termasuk peningkatan oleh prolaktin, hormon perangsang laktogenesis (penghasilan susu di kelenjarnya), suatu proses yang memerlukan jumlah kalsium yang besar.[24] Aktiviti ini diturunkan oleh tahap fosfat serum yang tinggi, dan peningkatan hormon FGF23 oleh sel osteosit tulang.[25]

Kalsitriol juga dihasilkan di luar buah pinggang dalam jumlah kecil oleh banyak tisu lain termasuk plasenta dan makrofaj yang diaktifkan.[26]

Apabila ubat alfakalsidol digunakan, penghidroksilan 25 dalam hati menghasilkan kalsitriol sebagai metabolit aktif. Ini akan menghasilkan kesan yang lebih besar daripada pendahulu vitamin D lain pada pesakit dengan penyakit buah pinggang yang kehilangan 1-alfa-hidroksilase buah pinggang.[27]

Metabolisme

[sunting | sunting sumber]

Separuh hayat kalsitriol dalam badan diukur dalam beberapa jam, tidak seperti calcifediol pendahulu, dengan separuh hayatnya diukur dalam minggu.[28] Kalsitriol dinyahaktifkan oleh hidroksilasi selanjutnya untuk membentuk 1,24,25-trihidroksivitamin D, yakni asid kalsitroik. Ini berlaku melalui tindakan 24-hydroxylase CYP24A1.[29] Asid kalsitroik lebih larut dalam air dan dikumuhkan dalam hempedu dan air kencing.

Sejarah

[sunting | sunting sumber]

Ia pertama kali dikenal pasti pada 1971 oleh Michael F. Holick yang bekerja di makmal Hector DeLuca,[30][31] dan juga oleh Tony Norman dan rakan-rakannya.[32]

Nama

[sunting | sunting sumber]

Kalsitriol merujuk secara khusus kepada 1,25-dihidroksikolekalsiferol. Oleh kerana kolekalsiferol sudah mempunyai satu kumpulan hidroksil, hanya dua (1,25) yang dinyatakan lebih lanjut dalam tatanama ini, tetapi sebenarnya terdapat tiga (1,3,25-triol), seperti yang ditunjukkan oleh nama kalsitriol. Kumpulan 1-hidroksi berada dalam kedudukan alfa, dan ini mungkin dinyatakan dalam nama, contohnya dalam singkatan 1α,25-(OH)2D3.

Kalsitriol adalah, secara tegasnya, produk 1-hidroksilasi kalsifediol (25-OH vitamin D3), berasal daripada kolekalsiferol (vitamin D3), dan bukannya produk hidroksilasi ergokalsiferol (vitamin D2). 1α,25-Dihidroksiergokalsiferol (erkalsitriol) harus digunakan bagi produk vitamin D2. Walau bagaimanapun, terminologi 1,25-dihidroksivitamin D atau 1,25(OH)2D sering digunakan untuk merujuk kepada kedua-dua jenis bentuk aktif vitamin D. Sesungguhnya, kedua-duanya mengikat kepada reseptor vitamin D dan menghasilkan kesan biologi.[33] Dalam penggunaan klinikal, perbezaan tidak mungkin mempunyai kepentingan yang besar.[27]

Kalsitriol dipasarkan sebagai farmaseutikal untuk kegunaan perubatan di bawah pelbagai nama dagangan termasuk Rocaltrol (Roche), Calcijex (Abbott), Decostriol (Mibe, Jesalis), Vectical (Galderma) dan Rolsical (Sun Pharma).

Rujukan

[sunting | sunting sumber]
  1. ^ "IUPAC-IUB Joint Commission on Biochemical Nomenclature (JCBN): Nomenclature of vitamin D. Recommendations 1981". European Journal of Biochemistry. 124 (2): 223–227. May 1982. doi:10.1111/j.1432-1033.1982.tb06581.x. PMID 7094913.
  2. ^ a b c d e f g "Calcitriol Monograph for Professionals". Drugs.com (dalam bahasa Inggeris). American Society of Health-System Pharmacists. Dicapai pada 9 April 2019.
  3. ^ "Vitamin D, disease and therapeutic opportunities". Nature Reviews. Drug Discovery. 9 (12): 941–955. December 2010. doi:10.1038/nrd3318. PMID 21119732.
  4. ^ Encyclopedia of Endocrine Diseases (dalam bahasa Inggeris). Academic Press. 2018. m/s. 344. ISBN 9780128122006.
  5. ^ "Office of Dietary Supplements - Vitamin D". ods.od.nih.gov (dalam bahasa Inggeris). 9 October 2020. Dicapai pada 31 October 2020.
  6. ^ "From vitamin D to hormone D: fundamentals of the vitamin D endocrine system essential for good health". The American Journal of Clinical Nutrition. 88 (2): 491S–499S. August 2008. doi:10.1093/ajcn/88.2.491S. PMID 18689389.
  7. ^ a b c d British national formulary : BNF 76 (ed. 76). Pharmaceutical Press. 2018. m/s. 1050–1051. ISBN 9780857113382.
  8. ^ "The Top 300 of 2020". ClinCalc. Dicapai pada 7 October 2022.
  9. ^ "Calcitriol - Drug Usage Statistics". ClinCalc. Dicapai pada 7 October 2022.
  10. ^ World Health Organization (2021). World Health Organization model list of essential medicines: 22nd list (2021). Geneva: World Health Organization. hdl:10665/345533. WHO/MHP/HPS/EML/2021.02.
  11. ^ a b Rossi S, penyunting (2006). Australian Medicines Handbook. Adelaide. ISBN 978-0-9757919-2-9.
  12. ^ "Efficacy and safety of topical calcitriol 3 microg/g ointment, a new topical therapy for chronic plaque psoriasis". Journal of Drugs in Dermatology. 8 (8 Suppl): s9-16. August 2009. PMID 19702031.
  13. ^ "Calcipotriene and betamethasone dipropionate for the topical treatment of plaque psoriasis". Expert Review of Clinical Pharmacology. 9 (6): 789–797. June 2016. doi:10.1080/17512433.2016.1179574. PMID 27089906.
  14. ^ "A novel approach for the evaluation and treatment of psoriasis. Oral or topical use of 1,25-dihydroxyvitamin D3 can be a safe and effective therapy for psoriasis". Journal of the American Academy of Dermatology. 19 (3): 516–528. September 1988. doi:10.1016/S0190-9622(88)70207-8. PMID 2459166.
  15. ^ "Treatment of psoriatic arthritis with oral 1,25-dihydroxyvitamin D3: a pilot study". Arthritis and Rheumatism. 33 (11): 1723–1727. November 1990. doi:10.1002/art.1780331117. PMID 2242069.
  16. ^ "Noncalcemic actions of vitamin D receptor ligands". Endocrine Reviews. 26 (5): 662–687. August 2005. doi:10.1210/er.2004-0002. PMID 15798098..
  17. ^ "Vitamin D-Mediated Hypercalcemia: Mechanisms, Diagnosis, and Treatment". Endocrine Reviews. 37 (5): 521–547. October 2016. doi:10.1210/er.2016-1070. PMC 5045493. PMID 27588937.
  18. ^ "Calcinogenic Glycosides". Plants Poisonous to Livestock. Cornell Department of Animal Science. Dicapai pada 16 June 2021.
  19. ^ Bringhurst F, Demay MB, Krane SM, Kronenberg HM (2008). "Bone and Mineral Metabolism in Health and Disease". Dalam Fauci AS, Braunwald E, Kasper D, Hauser S, Longo D, Jameson J, Loscalzo J (penyunting). Harrison's Principles of Internal Medicine (ed. 17th). McGraw-Hill. ISBN 978-0-07-159991-7.
  20. ^ a b c d e f Voet D, Voet J (2004). "Biomolecules, mechanisms of enzyme action, and metabolism". Biochemistry. 1 (ed. 3rd). Wiley. m/s. 663–4. ISBN 978-0-471-25090-6.
  21. ^ "Vitamin D: Metabolism, Molecular Mechanism of Action, and Pleiotropic Effects". Physiological Reviews. 96 (1): 365–408. January 2016. doi:10.1152/physrev.00014.2015. PMC 4839493. PMID 26681795.
  22. ^ "The Non-Genomic Actions of Vitamin D". Nutrients. 8 (3): 135. March 2016. doi:10.3390/nu8030135. PMC 4808864. PMID 26950144.
  23. ^ "Down-regulation of calcitonin gene transcription by vitamin D requires two widely separated enhancer sequences". Molecular Endocrinology. 7 (8): 999–1008. August 1993. doi:10.1210/mend.7.8.8232320. PMID 8232320.
  24. ^ "Evidence for a role of prolactin in calcium homeostasis: regulation of intestinal transient receptor potential vanilloid type 6, intestinal calcium absorption, and the 25-hydroxyvitamin D(3) 1alpha hydroxylase gene by prolactin". Endocrinology. 151 (7): 2974–2984. July 2010. doi:10.1210/en.2010-0033. PMC 2903940. PMID 20463051.
  25. ^ "FGF23 as a calciotropic hormone". F1000Research. 4: 1472. 2015. doi:10.12688/f1000research.7189.1. PMC 4815615. PMID 27081473.
  26. ^ "Extrarenal expression of the 25-hydroxyvitamin D-1-hydroxylase". Archives of Biochemistry and Biophysics. 523 (1): 95–102. July 2012. doi:10.1016/j.abb.2012.02.016. PMC 3361592. PMID 22446158.
  27. ^ a b "Vitamin D metabolites and/or analogs: which D for which patient?". Current Vascular Pharmacology. 12 (2): 339–349. March 2014. doi:10.2174/15701611113119990024. PMID 23713876.
  28. ^ "Indications on the use of vitamin D and vitamin D metabolites in clinical phenotypes". Clinical Cases in Mineral and Bone Metabolism. 7 (3): 243–250. September 2010. PMC 3213838. PMID 22460535.
  29. ^ "Cytochrome P450-mediated metabolism of vitamin D". Journal of Lipid Research. 55 (1): 13–31. January 2014. doi:10.1194/jlr.R031534. PMC 3927478. PMID 23564710.
  30. ^ "Isolation and identification of 1,25-dihydroxycholecalciferol. A metabolite of vitamin D active in intestine". Biochemistry. 10 (14): 2799–2804. July 1971. doi:10.1021/bi00790a023. PMID 4326883.
  31. ^ "Identification of 1,25-dihydroxycholecalciferol, a form of vitamin D3 metabolically active in the intestine". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 68 (4): 803–804. April 1971. Bibcode:1971PNAS...68..803H. doi:10.1073/pnas.68.4.803. PMC 389047. PMID 4323790.
  32. ^ "1,25-dihydroxycholecalciferol: identification of the proposed active form of vitamin D3 in the intestine". Science. 173 (3991): 51–54. July 1971. Bibcode:1971Sci...173...51N. doi:10.1126/science.173.3991.51. PMID 4325863.
  33. ^ "Vitamin D and 1,25(OH)2D regulation of T cells". Nutrients. 7 (4): 3011–3021. April 2015. doi:10.3390/nu7043011. PMC 4425186. PMID 25912039.

Pautan luar

[sunting | sunting sumber]
  • "Calcitriol". Drug Information Portal. U.S. National Library of Medicine.
Diambil daripada "https://ms.wikipedia.org/w/index.php?title=Kalsitriol&oldid=5925398"